Ребелсас 14мг 30 шт. таблетки

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки – 1 таб.:

• Действующее вещество: семаглутид* 3 мг; 7 мг или 14 мг;
• вспомогательные вещества: натрия салкапрозат, повидон К90, целлюлозу микрокристаллическую, магния стеарат.

*аналог глюкагоноподобного пептида-1 человека (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae.

 

Описание лекарственной формы

Таблетки, 3 мг: Овальные, двояковыпуклые таблетки от белого до светло-желтого цвета, с гравировкой “3” на одной стороне и “novo” на другой.

Таблетки, 7 мг: Овальные, двояковыпуклые таблетки от белого до светло-желтого цвета, с гравировкой “7” на одной стороне и “novo” на другой.

Таблетки, 14 мг: Овальные, двояковыпуклые таблетки от белого до светло-желтого цвета, с гравировкой “14” на одной стороне и “novo” на другой.

 

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство – аналог глюкагоноподобного пептида-1.

 

Фармакокинетика

Абсорбция

Семаглутид для перорального применения обладает низкой абсолютной биодоступностью и вариабельным всасыванием. Ежедневное применение препарата в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования в комбинации с длительным периодом полувыведения уменьшает суточные колебания экспозиции.

Фармакокинетические свойства семаглутида были всесторонне изучены на здоровых добровольцах и пациентах с СД2. Максимальная концентрация семаглутида в плазме крови после приема внутрь достигалась через 1 час после применения препарата. Равновесная концентрация препарата была достигнута спустя 4-5 недель применения препарата один раз в сутки. У пациентов с СД2 средние равновесные концентрации составляли приблизительно 6,7 нмоль/л и 14,6 нмоль/л при применении семаглутида 7 мг и 14 мг, соответственно; при этом 90% пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 7 мг, имели среднюю концентрацию между 1,7 и 22,7 нмоль/л, а 90% пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 14 мг, имели среднюю концентрацию между 3,7 и 41,3 нмоль/л. Системная экспозиция семаглутида увеличивалась пропорционально введённой дозе.

Основываясь на данных, полученных в условиях in vitro, натрия салкапрозат облегчает всасывание семаглутида. Всасывание семаглутида преимущественно происходит в желудке.

Расчетная биодоступность семаглутида после приема внутрь составляет приблизительно 1%. Межиндивидуальная вариабельность абсорбции была высокой (коэффициент вариации составлял примерно 100%). Оценка внутрииндивидуальной вариабельности биодоступности не была достоверной.

Абсорбция семаглутида снижается, если препарат принимается вместе с пищей или с большим количеством воды. Более длительный интервал между приемом препарата и приемом пищи приводит к увеличению всасывания.

Распределение

У пациентов с СД2 расчетный абсолютный объем распределения составляет приблизительно 8 л. Семаглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>99%).

Метаболизм

Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной структуры с последующим бета-окислением жирной кислоты боковой цепи. В метаболизме семаглутида, по-видимому, участвует фермент нейтральная эндопептидаза (НЭП).

Выведение

Основными путями выведения производных семаглутида является выведение с мочой и калом. Приблизительно 3% от принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного семаглутида. С периодом полувыведения примерно 1 неделя семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 недель после того, как пациент примет последнюю дозу. У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составляет примерно 0,04 л/ч.

Переход между пероральным применением и подкожным (п/к) введением

Влияние перехода между пероральным применением и п/к введением семаглутида трудно прогнозировать из-за высокой фармакокинетической вариабельности перорального семаглутида. Экспозиция после перорального применения семаглутида 14 мг один раз в сутки сравнима с таковой при применении семаглутида в дозе 0,5 мг для п/к введения один раз в неделю. Пероральная доза, эквивалентная 1,0 мг семаглутида для п/к введения, не была установлена.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

На основании данных, полученных в ходе КИ, включавших пациентов в возрасте до 92 лет, возраст не оказывал влияния на фармакокинетику.

Пол

Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида.

Расовая и этническая принадлежность

Расовая группа (европеоидная, негроидная или афроамериканская, монголоидная) и этническая принадлежность (испанцы или латиноамериканцы, не испанцы и не латиноамериканцы) не влияли на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела

Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции. Семаглутид обеспечивал надлежащую системную экспозицию в диапазоне массы тела от 40 до 188 кг по данным КИ.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид один раз в сутки. Это также было показано для пациентов с СД2 и нарушением функции почек на основании данных исследований фазы IIIа.

Печёночная недостаточность

Печёночная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с легкой, средней или тяжелой печёночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид один раз в сутки.

Заболевание верхних отделов ЖКТ

Заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит и/или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства оценивали у пациентов с СД2 с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта или без них, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид один раз в сутки. Это также было показано для пациентов с СД2 и заболеванием верхних отделов ЖКТ на основании данных исследований фазы IIIа.

Дети и подростки

Исследований семаглутида у детей и подростков до 18 лет не проводили.

 

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Ребелсас® оценивались в восьми глобальных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (КИ) фазы IIIа. Из них семь КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно КИ оценивало в качестве основной цели сердечно-сосудистый (СС) исход.

В КИ были включены 8842 рандомизированных пациента с СД2 (5169 человек получали семаглутид), в том числе 1165 пациентов с умеренным нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составил 61 год (от 18 до 92 лет), причем 40% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8% – 75 лет и старше. Эффективность семаглутида сравнивали с плацебо или активным контролем (ситаглиптин, эмпаглифлозин и лираглутид).

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), длительность сахарного диабета (СД), заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида.

Монотерапия

В 26-недельном двойном слепом исследовании 703 пациента с СД2, недостаточно контролируемым диетой и физическими нагрузками, были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас® в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо один раз в сутки.

По результатам исследования (анализ данных 703 пациентов) монотерапия препаратом Ребелсас® в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель привела к статистически значимому снижению показателей HbA1с на 0,9%, 1,2% и 1,4% по сравнению с 0,3% в группе плацебо (р <0,001 для всех дозировок).

Показатель глюкозы плазмы натощак (ГПН) на фоне монотерапии препаратом Ребелсас® в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 0,9 ммоль/л, 1,5 ммоль/л и на 1,8 ммоль/л, соответственно, по сравнению с 0,2 ммоль/л в группе плацебо (р=0,003, р<0,001, р<0,001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас® 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3,7 кг против снижения на 1,4 кг в группе плацебо (р<0,001).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1с <7%, составила 55%, 69%, 77% и 31% для препарата Ребелсас® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с эмпаглифлозином, оба в комбинации с метформином

В 52-недельном открытом КИ 822 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас® 14 мг один раз в сутки или эмпаглифлозином 25 мг один раз в сутки, оба в комбинации с метформином.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 822 пациентов) терапия препаратом Ребелсас® 14 мг один раз в сутки по сравнению с эмпаглифлозином 25 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя HbA1с на 1,3% против снижения на 0,9%, соответственно (р <0,0001).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1с <7% на 26 неделе, составила 67% и 40% для препарата Ребелсас® 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1с <7% к завершению исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 66% и 43% для препарата Ребелсас® 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, или метформином совместно с производными сульфонилмочевины

В 78-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 1864 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас® в дозе 3 мг, 7 мг, 14 мг или ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки (оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производными сульфонилмочевины).

На 26 неделе (первичная конечная точка-анализ данных 1397 пациентов) терапия препаратом Ребелсас® 7 мг и 14 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя HbA1с на 1,0% и на 1,3% по сравнению со снижением на 0,8% на терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (р<0,001 для обеих доз, соответственно).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас® в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,2 ммоль/л и на 1,7 ммоль/л, соответственно, по сравнению с 0,9 ммоль/л в группе терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (р<0,05, р<0,001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас® 7 мг и 14 мг в течение 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 2,2 кг и на 3,1 кг против снижения на 0,6 кг в группе терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (р<0,001 для обеих доз).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1с <7% на 26 неделе исследования, составила 44%, 56% и 32% для препарата Ребелсас® 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1с <7% к завершению исследования на 78 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 39%, 45% и 29% для препарата Ребелсас® 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с лираглутидом и плацебо, все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2)

В 52-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 711 пациентов с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас® 14 мг, лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции или плацебо один раз в сутки (все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором SGLT2).

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 711 пациентов) терапия препаратом Ребелсас® 14 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя HbA1с на 1,2% по сравнению со снижением на 1,1% в группе терапии лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции один раз в сутки (р<0,0001 в отношении не меньшей эффективности) и по сравнению со снижением на 0,2% в группе плацебо (р<0,0001). Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас® 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 2,0 ммоль/л по сравнению с 0,4 ммоль/л в группе плацебо (р<0,0001).

На терапии препаратом Ребелсас® 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 4,4 кг против снижения на 3,1 кг в группе терапии лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции один раз в сутки (р=0,0003) и по сравнению со снижением на 0,5 кг в группе плацебо (р<0,0001).

Доля пациентов, достигших HbA1с <7% на 26 неделе исследования, составила 68%, 62% и 14% для препарата Ребелсас® 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1с <7% к завершению исследования на 52 неделе, составила 61%, 55% и 15% для препарата Ребелсас® 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с плацебо, оба в комбинации с монотерапией базальным инсулином или метформином, или производными сульфонилмочевины, или с комбинацией метформина и базального инсулина или с комбинацией метформина и производных сульфонилмочевины у пациентов с умеренным нарушением функции почек

В 26-недельном двойном слепом исследовании 324 пациента с СД2 и умеренным нарушением функции почек (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас® 14 мг или плацебо один раз в сутки. Препарат исследования был добавлен к стабильному режиму гипогликемической терапии.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 324 пациентов) терапия препаратом Ребелсас® 14 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо привела к статистически значимому снижению показателей HbA1с на 1,0% по сравнению с 0,2% в группе плацебо (р<0,0001). Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас® 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,5 ммоль/л по сравнению с 0,4 ммоль/л в группе плацебо (р<0,05).

На терапии препаратом Ребелсас® 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3,4 кг по сравнению со снижением на 0,9 кг в группе плацебо (р<0,0001).

Доля пациентов, достигших HbA1с <7%, составила 58% и 23% для препарата Ребелсас® 14 мг и плацебо, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, ингибиторами SGLT2, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами. Исследование гибкой коррекции дозы

В 52-недельном открытом исследовании 504 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас® (гибкая коррекция дозы 3 мг, 7 мг и 14 мг один раз в сутки) или ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами (метформин, ингибиторы SGLT2, производные сульфонилмочевины или тиазолидиндионы). Дозу препарата Ребелсас® корректировали каждые 8 недель в зависимости от гликемического ответа пациента и его переносимости. Доза ситаглиптина 100 мг была фиксированной.

На 52 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 504 пациентов) количество пациентов, получающих терапию семаглутидом в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг, составило примерно 10%, 30% и 60%, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1с < 7%, составила 58% и 25% для гибкой дозы препарата Ребелсас® один раз в сутки и ситаглиптина в фиксированной дозе 100 мг, соответственно (р<0,001). Шанс достижения целевого значения HbA1с < 7% для гибкой дозы препарата Ребелсас® один раз в сутки был в 4,4 больше в сравнении с шансом на терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (р<0,0001).

Терапия гибкой дозой препарата Ребелсас® один раз в день привела к статистически значимому снижению показателя массы тела на 2,6 кг в сравнении со снижением на 0,7 кг в группе терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (р<0,001).

Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с плацебо в комбинации с инсулином

В 52-недельном двойном слепом исследовании (основной конечный показатель на 26 неделе) 731 пациент с СД2, недостаточно контролируемым на терапии инсулином (базальным, базальным/болюсным или двухфазным) с метформином или без него, был рандомизирован в группы терапии препаратом Ребелсас® в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо один раз в сутки. На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 731 пациента) терапия препаратом Ребелсас® 3 мг, 7 мг и 14 мг привела к статистически значимому снижению показателя HbA1с на 0,6%, на 0,9% и на 1,3% по сравнению с 0,1% в группе плацебо (р<0,0001 для всех доз). Показатель ГПН в группе терапии препаратом Ребелсас® в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,1 ммоль/л и на 1,3 ммоль/л, соответственно, по сравнению с увеличением на 0,3 ммоль/л в группе плацебо (р<0,0001 для обеих доз).

На терапии препаратом Ребелсас® 3 мг, 7 мг, 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 1,4 кг, на 2,4 кг и на 3,7 кг против снижения на 0,4 кг в группе плацебо (р<0,05, р<0,001, р<0,001 соответственно дозе).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1с <7% на 26 неделе исследования, составила 28%, 43%, 58% и 7% для препарата Ребелсас® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1с <7% к окончанию исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 29%, 40%, 54% и 9% для препарата Ребелсас® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно.

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

3183 пациента с СД2 и высоким сердечно-сосудистым (СС) риском были рандомизированы в двойное слепое КИ в группы терапии препаратом Ребелсас® 14 мг один раз в сутки или плацебо в дополнение к стандартному лечению. С учетом ранее проведенного исследования по влиянию на сердечно-сосудистую систему (ССС) в отношении инъекционной формы семаглутида, протокол исследования был нацелен на подтверждение безопасности терапии препаратом Ребелсас® 14 мг, в связи с чем исследование было ограничено по времени: медиана периода наблюдения составляла 16 месяцев.

Первичная конечная точка представляла собой время от рандомизации до первого большого сердечно-сосудистого события (БССС), такого как смерть по причине СС патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

Пациенты, подходящие для включения в исследование, были в возрасте 50 лет или старше и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и/или хронической болезнью почек, или в возрасте 60 лет или старше только с факторами риска развития ССЗ. В общей сложности 1797 пациентов (56,5%) имели СС3 без хронической болезни почек, 354 (11,1%) имели только хроническую болезнь почек и 544 (17,1%) имели как ССЗ, так и болезни почек.

488 пациентов (15,3%) имели только факторы риска развития ССЗ. Средний возраст на момент включения в исследование составил 66 лет, 68% пациентов были мужчинами. Средний стаж СД составлял 14,9 лет, средний ИМТ составлял 32,3 кг/м2. Инсульт или инфаркт миокарда был в анамнезе у 11,7% и 36,1% пациентов, соответственно.

Общее количество первых БССС было 137: 61 (3,8%) при применении семаглутида и 76 (4,8%) при применении плацебо, тем самым у пациентов в группе терапии препаратом Ребелсас® продемонстрировано численное снижение на 21% частоты БССС в сравнении с пациентами в группе плацебо, отношение рисков 0,79 (0,57, 1,11), что достигало исходной цели исследования – продемонстрировать отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска на терапии Ребелсас® (р<0,001).

Результаты анализа в отношении компонентов первичной конечной точки были следующими: смерть по причине СС патологии – 0,9% случаев при применении семаглутида и 1,9% случаев при применении плацебо (снижение частоты событий на 51%); инфаркт миокарда без смертельного исхода – 2,3% случаев при применении семаглутида и 1,9% случаев при применении плацебо (нет различий в пользу семаглутида); инсульт без смертельного исхода – 0,8% случаев при применении семаглутида и 1,0% случаев при применении плацебо (численное уменьшение частоты событий на 26%). Смерть по любым причинам возникла у 1,4% пациентов в группе семаглутида и у 2,8% пациентов в группе плацебо (снижение частоты событий на 49%).

Масса тела

На терапии семаглутидом к окончанию исследования у 27-45% пациентов было достигнуто снижение массы тела на ≥5%, а у 6-16% было достигнуто снижение массы тела на ≥10% при применении семаглутида, по сравнению с 12-39% и 2-8%, соответственно, при применении активных препаратов сравнения.

Артериальное давление

Терапия препаратом Ребелсас® привела к снижению систолического АД на 2-7 мм рт. ст.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Ребелсас® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены.

 

Показания к применению

Препарат Ребелсас® показан для применения у взрослых пациентов с неудовлетворительным контролем СД2 в дополнение к диете и физической нагрузке для улучшения контроля гликемии:

• в качестве монотерапии, когда применение метформина невозможно по причине непереносимости или наличия противопоказаний;
• в комбинированном применении с другими гипогликемическими лекарственными препаратами.

 

Противопоказания к применению

• Гиперчувствительность к семаглутиду или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• сахарный диабет 1 типа (СД1);
• диабетический кетоацидоз;
• медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе семейном;
• множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа;

Противопоказано применение препарата Ребелсас® у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности и/или из-за ограниченного опыта:

• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• печёночная недостаточность тяжёлой степени;
• терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) < 15 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация))

С осторожностью:

Препарат Ребелсас® рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с панкреатитом в анамнезе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Побочные действия

Краткий отчет по профилю безопасности

В 10 КИ IIIa фазы 5707 пациентов получали семаглутид (препарат Ребелсас®) в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. Продолжительность лечения варьировалась от 26 недель до 78 недель. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (НР) во время КИ являлись нарушения со стороны ЖКТ, включая тошноту (очень часто), диарею (очень часто) и рвоту (часто).

Список нежелательных реакций в виде таблицы

В Таблице 1 приведены НР, выявленные во всех исследованиях IIIa фазы у пациентов с СД2 (описаны в разделе «Фармакодинамические свойства»). Частота встречаемости данных НР основана на объединенных исследованиях фазы IIIа, за исключением исследования СС исходов.

НР распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000) и очень редко

(<1/10 000). В каждой группе частота развития НР представлена по снижению степени тяжести.

Таблица 1 Нежелательные реакции из контролируемых исследований фазы IIIа

Система органов MedDRA Очень часто Часто Нечасто Редко

Нарушения со стороны иммунной системы – Анафилактические реакции

Нарушения со стороны обмена веществ и питания Гипогликемия при совместном применении с инсулином или производными сульфонилмочевиныa Гипогликемия при совместном применении с другими ПГГПa

Снижение аппетита

Нарушения со стороны органа зрения – Осложнения диабетической ретинопатииb

Нарушения со стороны сердца – Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта – Тошнота

Диарея Рвота

Боль в животе

Вздутие живота

Запор

Диспепсия

Гастрит

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Метеоризм Отрыжка Острый панкреатит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей – Холелитиаз

Общие расстройства и нарушения в месте введения – Утомляемость

Лабораторные и инструментальные данные – Повышение активности липазы

Повышение активности амилазы – Снижение массы тела

a) Гипогликемия, определяемая как концентрация глюкозы крови <3,0 ммоль/л или <54 г/дл

b) Осложнения диабетической ретинопатии, включающие: необходимость в фотокоагуляции сетчатки глаза, необходимость в интравитреальном введении препаратов, кровоизлияние в стекловидное тело, развитие слепоты (нечасто), связанной с СД. Частота основана на исследовании СС исходов с применением семаглутида для п/к введения, но нельзя исключать, что риск выявленных осложнений диабетической ретинопатии также относится к препарату Ребелсас®.

Описание отдельных НР

Гипогликемия

Тяжелая гипогликемия, в основном, наблюдалась при применении семаглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины (<0,1 % пациентов, <0,001 явлений/пациенто-год) или с инсулином (1,1 % пациентов, 0,013 явлений/пациенто-год). Всего несколько эпизодов (0,1 % пациентов, 0,001 явлений/пациенто-год) наблюдались при применении семаглутида в комбинации с ПГГП, за исключением производных сульфонилмочевины.

НР со стороны ЖКТ

Во время терапии препаратом Ребелсас® у пациентов отмечалась тошнота (15 %), диарея (10 %) и рвота (7 %). Большинство реакций были от лёгкой до средней степени тяжести и краткосрочными. НР стали причиной преждевременного выбывания из КИ у 4 % пациентов. Чаще всего о НР сообщалось в первые месяцы терапии.

Острый панкреатит, подтвержденный по результатам экспертной оценки, был зарегистрирован в исследованиях IIIа фазы при применении семаглутида (<0,1 %) и препарата сравнения (0,2 %). В исследовании СС исходов частота развития острого панкреатита, подтвержденная по результатам экспертной оценки, составила 0,1 % при применении семаглутида и 0,2 % при применении плацебо (см. раздел «Особые указания».)

Осложнения диабетической ретинопатии

В 2-летнем КИ с применением семаглутида для п/к введения были изучены 3297 пациентов с СД2 и высоким СС риском, длительным стажем СД и неадекватным контролем гликемии. В данном КИ подтвержденные случаи диабетической ретинопатии развились у бо́льшего количества пациентов, получавших терапию семаглутидом для п/к введения (3,0 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,8 %). Развитие событий наблюдалось у пациентов с уже выявленной диабетической ретинопатией, получавших терапию инсулином. Различия между видами терапии появлялись рано и сохранялись на протяжении всего исследования. Систематическая оценка осложнения диабетической ретинопатии была проведена только в исследовании СС исходов с применением семаглутида для п/к введения. В КИ препарата Ребелсас® длительностью до 18 месяцев с участием 6352 пациентов с СД2 частота НР, связанных с диабетической ретинопатией, была сходной в группе препарата Ребелсас® и препаратов сравнения (4,2 % и 3,8 %, соответственно).

Иммуногенность

Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к препарату Ребелсас®. В конце КИ доля пациентов, у которых были обнаружены антитела к препарату Ребелсас® в любой момент времени, была низкой (0,5 %), и ни у одного пациента не было обнаружено нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим эндогенный ГПП-1 эффектом.

Увеличение частоты сердечных сокращений.

На фоне применения агонистов рецепторов ГПП-1 отмечалось увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС). В исследованиях препарата Ребелсас® фазы IIIа наблюдались средние изменения ЧСС от 0 до 4 ударов в минуту (уд/мин) относительно исходного уровня, равного 69-76 уд/мин.